Genetic Analysis Algorithm for the Study of Patients with Multiple Congenital Anomalies and Isolated Congenital Heart Disease.

Congenital anomalies (CA) affect 3-5% of newborns, representing the second-leading cause of infant mortality in Argentina. Multiple congenital anomalies (MCA) have a prevalence of 2.26/1000 births in newborns, while congenital heart diseases (CHD) are the most frequent CA with a prevalence of 4.06/1000 births. The aim of this study was to identify the genetic causes in Argentinian patients with MCA and isolated CHD. We recruited 366 patients (172 with MCA and 194 with isolated CHD) born between June 2015 and August 2019 at public hospitals. DNA from peripheral blood was obtained from all patients, while karyotyping was performed in patients with MCA. Samples from patients presenting conotruncal CHD or DiGeorge phenotype (n = 137) were studied using MLPA. Ninety-three samples were studied by array-CGH and 18 by targeted or exome next-generation sequencing (NGS). A total of 240 patients were successfully studied using at least one technique. Cytogenetic abnormalities were observed in 13 patients, while 18 had clinically relevant imbalances detected by array-CGH. After MLPA, 26 patients presented 22q11 deletions or duplications and one presented a TBX1 gene deletion. Following NGS analysis, 12 patients presented pathogenic or likely pathogenic genetic variants, five of them, found in KAT6B, SHH, MYH11, MYH7 and EP300 genes, are novel. Using an algorithm that combines molecular techniques with clinical and genetic assessment, we determined the genetic contribution in 27.5% of the analyzed patients.

Detección de cardiopatías congénitas críticas en recién nacidos en Argentina a través del sistema nacional de vigilancia de anomalías congénitas (RENAC) / Detection of critical congenital heart disease among newborns in Argentina through the national surveillance system of congenital heart disease (RENAC)

Introducción. Las cardiopatías congénitas críticas (CCC) son las anomalías estructurales del corazón ductus-dependientes, que pueden llevar a la muerte o requieren tratamiento invasivo en el primer mes de vida. Objetivo. Conocer la prevalencia y distribución de CCC en recién nacidos de Argentina, en comparación con otros países, y la proporción de detección prenatal y de mortalidad perinatal. Material y métodos. Se utilizó material de la Red Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina (RENAC) del período 2009-2018, y de otros sistemas de vigilancia de Estados Unidos (EE. UU.), Europa y Colombia. Para Argentina se analizó la proporción de detección prenatal, mortalidad perinatal y prevalencia de recién nacidos con CCC según jurisdicción y subsector de salud. Resultados. Prevalencia de CCC de 11,46 (IC95 %: 11,02-11,92) cada 10 000 nacimientos. El 43,93 % tuvo detección prenatal y la mortalidad perinatal fue del 25 %. La tetralogía de Fallot fue el defecto específico más frecuente. La prevalencia de CCC y el porcentaje de detección prenatal fue significativamente menor en el subsector público, mientras que la mortalidad perinatal fue mayor en este subsector. La prevalencia de CCC observada fue menor que en los registros de EE. UU. (NBDPN) y Europa (EUROCAT). El registro de Bogotá mostró prevalencias específicas diferentes. Conclusión. La prevalencia de CCC es más baja que la observada en otros países, y aún menor en el sector público de Argentina. Se enfatiza la necesidad de mejorar la detección prenatal e implementar la oximetría de pulso en recién nacidos como prueba de tamizaje obligatorio y universal.

Introduction. Critical congenital heart disease (CCHD) is a term that refers to ductus-dependent structural anomalies of the heart that may be fatal or require invasive management in the first month of life. Objective. To know the prevalence and distribution of CCHD among newborns in Argentina, compared to other countries, and the proportion of prenatal detection and perinatal mortality. Material and methods. Data provided by the National Network of Congenital Anomalies (Red Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina, RENAC) for the 2009-2018 period and by other surveillance systems in the United States, Europe, and Colombia were used. For Argentina, the proportion of prenatal detection, perinatal mortality, and CCHD prevalence in newborns by jurisdiction and health system subsector were analyzed. Results. The prevalence of CCHD was 11.46 (95% confidence interval: 11.02-11.92) every 10 000 births. Prenatal detection was possible in 43.93% of cases, and perinatal mortality was 25%. Tetralogy of Fallot was the most frequent specific defect. The prevalence of CCHD and percentage of prenatal detection was significantly lower in the public subsector, whereas perinatal mortality was higher in this subsector. The prevalence of CCHD was lower than in the United States (NBDPN) and European (EUROCAT) registries. The Bogotá Registry showed different specific prevalence values. Conclusion. The prevalence of CCHD is lower than what has been observed in other countries, and even lower in the public sector of Argentina. The need to improve prenatal detection and implement pulse oximetry among newborns as a mandatory and universal screening is emphasized.

Detection of critical congenital heart disease among newborns in Argentina through the national surveillance system of congenital heart disease (RENAC). / Detección de cardiopatías congénitas críticas en recién nacidos en Argentina a través del sistema nacional de vigilancia de anomalías congénitas (RENAC).

INTRODUCTION: Critical congenital heart disease (CCHD) is a term that refers to ductus-dependent structural anomalies of the heart that may be fatal or require invasive management in the first month of life. OBJECTIVE: To know the prevalence and distribution of CCHD among newborns in Argentina, compared to other countries, and the proportion of prenatal detection and perinatal mortality. MATERIAL AND METHODS: Data provided by the National Network of Congenital Anomalies (Red Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina, RENAC) for the 2009-2018 period and by other surveillance systems in the United States, Europe, and Colombia were used. For Argentina, the proportion of prenatal detection, perinatal mortality, and CCHD prevalence in newborns by jurisdiction and health system subsector were analyzed. RESULTS: The prevalence of CCHD was 11.46 (95% confidence interval: 11.02-11.92) every 10 000 births. Prenatal detection was possible in 43.93% of cases, and perinatal mortality was 25%. Tetralogy of Fallot was the most frequent specific defect. The prevalence of CCHD and percentage of prenatal detection was significantly lower in the public subsector, whereas perinatal mortality was higher in this subsector. The prevalence of CCHD was lower than in the United States (NBDPN) and European (EUROCAT) registries. The Bogotá Registry showed different specific prevalence values. CONCLUSION: The prevalence of CCHD is lower than what has been observed in other countries, and even lower in the public sector of Argentina. The need to improve prenatal detection and implement pulse oximetry among newborns as a mandatory and universal screening is emphasized.

Introducción. Las cardiopatías congénitas críticas (CCC) son las anomalías estructurales del corazón ductus-dependientes, que pueden llevar a la muerte o requieren tratamiento invasivo en el primer mes de vida. Objetivo. Conocer la prevalencia y distribución de CCC en recién nacidos de Argentina, en comparación con otros países, y la proporción de detección prenatal y de mortalidad perinatal. Material y métodos. Se utilizó material de la Red Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina (RENAC) del período 2009-2018, y de otros sistemas de vigilancia de Estados Unidos (EE. UU.), Europa y Colombia. Para Argentina se analizó la proporción de detección prenatal, mortalidad perinatal y prevalencia de recién nacidos con CCC según jurisdicción y subsector de salud. Resultados. Prevalencia de CCC de 11,46 (IC95 %: 11,02-11,92) cada 10 000 nacimientos. El 43,93 % tuvo detección prenatal y la mortalidad perinatal fue del 25 %. La tetralogía de Fallot fue el defecto específico más frecuente. La prevalencia de CCC y el porcentaje de detección prenatal fue significativamente menor en el subsector público, mientras que la mortalidad perinatal fue mayor en este subsector. La prevalencia de CCC observada fue menor que en los registros de EE. UU. (NBDPN) y Europa (EUROCAT). El registro de Bogotá mostró prevalencias específicas diferentes. Conclusión. La prevalencia de CCC es más baja que la observada en otros países, y aún menor en el sector público de Argentina. Se enfatiza la necesidad de mejorar la detección prenatal e implementar la oximetría de pulso en recién nacidos como prueba de tamizaje obligatorio y universal.

Análisis de anomalías cromosómicas, desbalances genómicos y variantes de secuencia como causa de cardiopatías congénitas / Analysis of chromosomal abnormalities, genomic imbalances, and sequence variants as cause of congenital heart defects

INTRODUCCIÓN: Las cardiopatías congénitas (CC) son causadas por el desarrollo anómalo del corazón durante el período embriofetal. Abarcan un amplio espectro de anomalías estructurales de las cavidades cardíacas o de los grandes vasos, con una prevalencia mundial de 6 a 9 por 1000 nacimientos. En Argentina constituyen un tercio de las anomalías congénitas (AC) al nacimiento. Si bien su etiología es heterogénea, se ha observado recurrencia familiar acorde con la influencia de factores genéticos. El objetivo del estudio fue evaluar la presencia de anomalías cromosómicas, desbalances genómicos o variantes de secuencias en una muestra de niños afectados con CC en Argentina. MÉTODOS: Se incluyó a 289 pacientes con CC de hasta 16 años. Se realizó un cariotipo para pacientes con otras AC y análisis por amplificación múltiple de sondas dependiente de ligación (MLPA) de regiones genómicas asociadas a CC para aquellos con CC conotroncales. En muestras seleccionadas, se analizaron desbalances genómicos por microarreglos de ADN (array-CGH) o variantes de secuencia en el gen NKX2-5. RESULTADOS: Hubo 9 pacientes que presentaron anomalías cromosómicas, 21 desbalances por MLPA y 8 por array-CGH. No se hallaron variantes patogénicas en NKX2-5 en los casos estudiados. DISCUSIÓN: Se halló la causa de la afección en el 13% de los casos analizados. El estudio de pacientes con CC aisladas o asociadas a otras AC no había sido abordado previamente en Argentina mediante este algoritmo

Double Autosomal/Gonosomal Mosaic Trisomy 47,XXX/47,XX,+14 in a Newborn with Multiple Congenital Anomalies.

Chromosomal trisomies are the most frequent major chromosomal anomalies in humans and can be present in a mosaic or a non-mosaic constitution. We report the first case of a newborn girl presenting with multiple congenital anomalies and a double mosaic trisomy involving chromosome 14 and the X chromosome detected by array CGH. Karyotype analysis revealed a double mosaic with 2 independent abnormal cell lines and the absence of 46,XX and 48,XXX,+14 cell lineages. The patient showed most of the clinical characteristics of mosaic trisomy 14. Analysis of autosomal DNA markers in the proband's blood sample did not support the presence of chimerism. Further analysis of chromosome X DNA markers suggests that the extra X chromosome most probably arose as a consequence of nondisjunction in meiosis II in the maternal lineage.

Pie bot y FLAP como asociación aislada / Clubfoot and OC as an isolated association

INTRODUCCIÓN: el pie bot y la fisura labio alvéolo-palatina (flap) son malformaciones congénitas relacionadas con síndromes diversos, aunque infrecuentes como entidades aisladas. El pie bot tiene como tratamiento de elección, el método enyesado de Ponseti, mientras que la flap requiere corrección quirúrgica a menudo. Ésta última presenta diferentes variantes: fisura labial, fisura palatina y fisura labio/palatina. OBJETIVO: mostrar 3 pacientes evaluados multidisciplinariamente con asociación pie bot-flap sin formar parte de un síndrome. MATERIAL Y MÉTODOS: estudio retrospectivo descriptivo. Presentamos 3 pacientes atendidos de enero de 2016 a enero de 2017, con pie bot y flap aislados sin otra alteración estudiados por genetista. Se realizó método de Ponseti por ortopedista más tratamiento de la flap por cirujano máxilofacial. RESULTADOS: presentamos 3 pacientes, (2 femeninas). Edad a la consulta: 2 meses promedio con 8.8 Yesos semanales y ferulaje posterior. Una paciente abandonó tratamiento, retomando yesos actualmente. Los 3 necesitaron tenotomía del tendón de Aquiles y cirugía máxilofacial. Seguimiento promedio: 1 año y 5 meses. Se trabajó multidisciplinariamente descartando otras patologías por genetista. CONCLUSIONES: evaluar el paciente de manera multidisciplinar simplifica el tratamiento y favorece el diagnóstico de otras patologías no evidenciadas al momento de la consulta.

INTRODUCTION: Clubfoot and orofacial cleft (OC) are congenital malformations related to different syndromes, although uncommon as isolated entities. The treatment of choice for the clubfoot is the Ponseti method with casting while the OC often requires surgical correction. The latter presents different variants: lip cleft, palate cleft or both. OBJECTIVE: to show 3 patients with non syndromic associated clubfoot-OC who were evaluated with a multidisciplinary approach. MATERIALS AND METHODS: a descriptive retrospective study. We present 3 patients with isolated clubfoot and orofacial cleft and no other alteration, treated from January 2016 to January 2017 and examined by a genetist. Ponseti method was applied by an orthopedist and the orofacial cleft was treated by an oro-maxillo-facial surgeon. RESULTS: we presented 3 patients (2 female). Age at evaluation: average 2 months with 8.8 weekly casts and subsequent splinting. One patient dropped the treatment and now has resumed casting. The 3 of them needed tenotomy of the Achilles tendon and oromaxillo-facial surgery. Average follow-up: 1 year 5 months. The approach was multidisciplinary and other pathologies were ruled out by a genetist. CONCLUSIONS: Evaluating the patient by using a multidisciplinary approach simplifies the treatment and favors the diagnosing of other pathologies not presented at the office visit.

Genetic Imbalances in Argentinean Patients with Congenital Conotruncal Heart Defects.

Congenital conotruncal heart defects (CCHD) are a subset of serious congenital heart defects (CHD) of the cardiac outflow tracts or great arteries. Its frequency is estimated in 1/1000 live births, accounting for approximately 10⁻30% of all CHD cases. Chromosomal abnormalities and copy number variants (CNVs) contribute to the disease risk in patients with syndromic and/or non-syndromic forms. Although largely studied in several populations, their frequencies are barely reported for Latin American countries. The aim of this study was to analyze chromosomal abnormalities, 22q11 deletions, and other genomic imbalances in a group of Argentinean patients with CCHD of unknown etiology. A cohort of 219 patients with isolated CCHD or associated with other major anomalies were referred from different provinces of Argentina. Cytogenetic studies, Multiplex-Ligation-Probe-Amplification (MLPA) and fluorescent in situ hybridization (FISH) analysis were performed. No cytogenetic abnormalities were found. 22q11 deletion was found in 23.5% of the patients from our cohort, 66% only had CHD with no other major anomalies. None of the patients with transposition of the great vessels (TGV) carried the 22q11 deletion. Other 4 clinically relevant CNVs were also observed: a distal low copy repeat (LCR)D-E 22q11 duplication, and 17p13.3, 4q35 and TBX1 deletions. In summary, 25.8% of CCHD patients presented imbalances associated with the disease.

[Clinical diagnosis of Kabuki syndrome: phenotype and associated abnormalities in two new cases]. / Diagnóstico clínico en el síndrome de Kabuki: fenotipo y anomalías asociadas en dos casos nuevos.

Kabuki syndrome is a genetic entity with multiple anomalies associated with intellectual disability. The clinical diagnosis is based on typical facial features, minor skeletal abnormalities, finger pads, and postnatal growth deficit. Other findings may include congenital heart disease, genitourinary anomalies, oral clefts, anal atresia, increased susceptibility to infections, autoimmune and endocrine disease and hearing loss. The objective of this paper is to describe two patients with clinical diagnosis of Kabuki syndrome, highlighting the phenotypic findings and associated malformations.

Diagnóstico clínico en el síndrome de Kabuki: fenotipo y anomalías asociadas en dos casos nuevos / Clinical diagnosis of Kabuki syndrome: phenotype and associated abnormalities in two new cases

El síndrome de Kabuki es una entidad génica caracterizada por discapacidad intelectual asociada con múltiples anomalías sistémicas. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y se basa en dismorfas faciales típicas, anomalías esqueléticas menores, persistencia de las almohadillas del pulpejo de los dedos y défcit de crecimiento posnatal. Otros hallazgos incluyen cardiopatía congénita, anomalías genitourinarias, fisura de paladar y/o labial, atresia anal y défcits funcionales, como mayor susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes y endocrinológicas e hipoacusia. El objetivo de este trabajo es describir dos pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Kabuki, destacando los hallazgos fenotípicos y malformaciones asociadas.

Kabuki syndrome is a genetic entity with multiple anomalies associated with intellectual disability. The clinical diagnosis is based on typical facial features, minor skeletal abnormalities, fnger pads, and postnatal growth defcit. Other fndings may include congenital heart disease, genitourinary anomalies, oral clefts, anal atresia, increased susceptibility to infections, autoimmune and endocrine disease and hearing loss. The objective of this paper is to describe two patients with clinical diagnosis of Kabuki syndrome, highlighting the phenotypic fndings and associated malformations.

Diagnóstico clínico en el síndrome de Kabuki: fenotipo y anomalías asociadas en dos casos nuevos / Clinical diagnosis of Kabuki syndrome: phenotype and associated abnormalities in two new cases

El síndrome de Kabuki es una entidad génica caracterizada por discapacidad intelectual asociada con múltiples anomalías sistémicas. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y se basa en dismorfas faciales típicas, anomalías esqueléticas menores, persistencia de las almohadillas del pulpejo de los dedos y défcit de crecimiento posnatal. Otros hallazgos incluyen cardiopatía congénita, anomalías genitourinarias, fisura de paladar y/o labial, atresia anal y défcits funcionales, como mayor susceptibilidad a infecciones, enfermedades autoinmunes y endocrinológicas e hipoacusia. El objetivo de este trabajo es describir dos pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Kabuki, destacando los hallazgos fenotípicos y malformaciones asociadas.(AU)

Kabuki syndrome is a genetic entity with multiple anomalies associated with intellectual disability. The clinical diagnosis is based on typical facial features, minor skeletal abnormalities, fnger pads, and postnatal growth defcit. Other fndings may include congenital heart disease, genitourinary anomalies, oral clefts, anal atresia, increased susceptibility to infections, autoimmune and endocrine disease and hearing loss. The objective of this paper is to describe two patients with clinical diagnosis of Kabuki syndrome, highlighting the phenotypic fndings and associated malformations.(AU)

Diagnóstico clínico en el síndrome de Kabuki: fenotipo y anomalías asociadas en dos casos nuevos. / [Clinical diagnosis of Kabuki syndrome: phenotype and associated abnormalities in two new cases].

Kabuki syndrome is a genetic entity with multiple anomalies associated with intellectual disability. The clinical diagnosis is based on typical facial features, minor skeletal abnormalities, finger pads, and postnatal growth deficit. Other findings may include congenital heart disease, genitourinary anomalies, oral clefts, anal atresia, increased susceptibility to infections, autoimmune and endocrine disease and hearing loss. The objective of this paper is to describe two patients with clinical diagnosis of Kabuki syndrome, highlighting the phenotypic findings and associated malformations.